学医的小伙伴应该对神药“二甲双胍”不陌生吧？二甲双胍之所以被称为“神药”，是因为它的功效非常强大，不仅可以降低血糖水平，还可以对心血管系统和免疫系统产生保护作用，甚至还有抗肿瘤的作用。此外，二甲双胍还可以恢复肠道菌群的比例，使其向有利于健康的方向转变。

(资料图)

还不止如此，多项研究表明它对与年龄有关的疾病（即心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和骨关节炎等）具有潜在的保护作用，并且有人提出，二甲双胍可以抗衰老！但迄今为止几乎没有实验证据。

那如何来证明呢？这就要请出小云推荐多次的“孟德尔随机化”啦！

今年7月份，中国香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院的研究人员进行了一项有趣的研究，他们使用了一项药物靶向孟德尔随机化研究，来解读二甲双胍对英国生物银行（UK Biobank）中衰老生物标志物的靶向特异性作用。一起来学习一下吧！

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题目：假定的二甲双胍靶点对表型年龄和白细胞端粒长度的影响:一项孟德尔随机研究，使用来自英国生物银行的数据

杂志：The lancet. Healthy longevity

影响因子：

发表时间：2023年7月

研究思路

在这项药物靶向孟德尔随机化研究中，评估了二甲双胍的四个潜在靶点(AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2)的靶向特异性效应，涉及10个基因。有证据表明基因表达、糖化血红蛋白A1c (HbA1c)和共定位的基因变异是通过降低HbA1c来模拟二甲双胍靶向特异性作用的工具。衰老的生物标志物考虑表型年龄(表型年龄)和白细胞端粒长度。使用多基因孟德尔随机化设计评估了HbA1c对结果的影响，并使用横断面观察设计评估了二甲双胍对这些结果的影响。

主要研究结果

1. 使用药物靶向孟德尔随机化，二甲双胍对表型年龄和白细胞端粒长度的靶向性影响

312412名参与者(平均年龄岁)被纳入分析，其中男性149028人(%)，女性172484人(%)。总的来说，女性的健康状况比男性好，她们的表型年龄更年轻，白细胞端粒长度更长。作者分析了二甲双胍4个潜在靶点的10个蛋白编码基因，其中7个基因(ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3)具有组织特异性顺式eQTL与HbA1c相关的证据。其中GPD1诱导的HbA1c降低与更年轻的表型和更长的白细胞端粒长度相关。此外，AMPKγ-2 (PRKAG2)诱导的HbA1c降低也与更年轻的表型相关，但与白细胞端粒长度无关(图1)。

来自UK Biobank的273个不相关变异与HbA1c密切相关。使用反向方差加权，遗传预测的HbA1c降低与表型相关，但与白细胞端粒长度无关。使用基于不同假设的方法进行的敏感性分析显示了类似的结果，Steiger方向测试表明，这些变异主要通过HbA1c影响衰老的生物标志物。在横断面分析中，HbA1c与较年轻的表型相关，但与白细胞端粒长度无关(图2)。在基线时的21056名2型糖尿病患者中，3075名(%)被归类为二甲双胍使用者，17981名(%)被归类为其他抗糖尿病药物使用者。在倾向评分匹配分析中，二甲双胍的使用与更年轻的表型相关，但与白细胞端粒长度无关。

二甲双胍长期以来一直被列入世卫组织基本药物标准清单，这项研究证明了其可能具有靶向衰老生物学的潜力，二甲双胍对衰老的有益作用可能涉及通过GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)靶点降低HbA1c。该研究提供了关于二甲双胍在促进健康衰老方面的遗传证据，为二甲双胍在抗衰老领域的研究提供了数据支持。

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